Трансплантация стволовых клеток при лечении больных детским церебральным параличом.

Детский церебральный паралич (ДЦП) остается на сегодняшний день значительной проблемой, несмотря на научно-технический прогресс. Высокая степень инвалидности и неудовлетворительное качество жизни пациентов этой категории обуславливает необходимость поиска и внедрения новейших методов лечения, одним из которых является трансплантация стволовых клеток. Применение регенеративных клеточных технологий в лечении больных ДЦП является очень перспективным направлением. Многочисленные экспериментальные исследования с применением стволовых клеток из разных источников значительно расширили не только понимание механизмов их воздействия при ДЦП, но и показали безопасность и эффективность клинического применения и острую потребность в продолжении исследований в данной области.

Этот обзор посвящен использованию регенеративных клеточных технологий в лечении ДЦП, современном состоянии и перспективным подходам к лечению ДЦП стволовыми клетками.

Несмотря на достижение перинатальной медицины, осложнения во время беременности и родов остаются существенной проблемой на сегодняшний день. Преждевременные роды и асфиксия новорожденных – наиболее распространенные осложнения, которые приводят к поражению центральной нервной системы (ЦНС) и проявляются группой заболеваний, соединенных под названием «детский церебральный паралич» (ДЦП).

ДЦП – это группа заболеваний нервной системы, проявлением которых является нарушение движения, равновесия и положения тела. Это происходит вследствие пороков развития мозга или повреждения его частей, контролирующих мышечный тонус и двигательную активность. Большинство двигательных расстройств сопровождается умственной отсталостью, судорогами, дыхательной недостаточностью, расстройствами пищеварения, мочевого пузыря и кишечника, трудностями с питанием, деформациями скелета, проблемами слуха и зрения, что в будущем приводит к нарушению поведения и трудностям с обучением [1].

Церебральный паралич является одной из распространенных причин детской инвалидности: данный показатель в Европе составляет от 2 до 4, а в Украине – 2,56 на 1000 живорожденных. Среди недоношенных детей с экстремально низкой массой тела количество случаев ДЦП колеблется от 40 до 100 на 1000 живых младенцев [1, 2]. ДЦП относится к группе многофакторных заболеваний. Основными этиологическими факторами перинатальная и интранатальная гипоксия, асфиксия, внутриутробная инфекция, генетические нарушения, иммунопатологические изменения ЦНС, многоплодная беременность [3, 4].

Важным патогенетическим механизмом при ДЦП, определяющим степень внутриутробного поражения головного мозга, является аутоиммунный процесс. Вследствие влияния ряда вышеуказанных этиологических факторов перинатального периода, которые вызывают внутриутробное поражение плода, происходит разрушение мозговых структур. Продукты разрушения могут попадать в систему кровообращения как чужеродные вещества – антигены мозга и вызывать образование антител. Таким образом, происходит аутоиммунный процесс с поражением ткани головного мозга [5].

Лечение церебрального паралича является сложной проблемой, поскольку на данный момент нет единого подхода к коррекции двигательного дефицита и когнитивных нарушений. Предложены многие различные методы лечения – как хирургические, так и консервативные, но каждый из этих методов имеет свои недостатки [6, 7]. Этот факт объясняет растущий интерес исследователей к использованию иммуномодулирующих и нейропротекторных свойств стволовых клеток (СК) [8, 9].

ВЫБОР ИСТОЧНИКА СТВОРНЫХ КЛЕТОК

Благодаря многочисленным исследованиям была показана эффективность и разработан алгоритм нейрохирургического лечения больных ДЦП с использованием эмбриональных стволовых клеток, с учетом их возраста и особенностей заболевания. Доказано более быстрое восстановление двигательного аппарата, предотвращение развития необратимых изменений в мышечных и суставных структурах [10-15].

Эмбриональные стволовые клетки (ЕСК), имеющие неограниченный потенциал для самовоспроизводства и дифференциации, чрезвычайно перспективны, но, с другой стороны, именно эти свойства делают их опасными с точки зрения онкогенности [16]. Кроме того, выделение ЭСК из эмбриона предполагает его гибель и нарушает морально-нравственные аспекты.

Другой тип СК, сходных по свойствам эмбриональных – это индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC). Суть их получения состоит в выделении клеток взрослого организма (как правило, фибробластов кожи) и возвращении их в зачаточное состояние благодаря действию факторов транскрипции (специальных белков или микроРНК). В 2008 году японский биолог Яманака С. впервые доказал, что для этого нужны лишь 4 фактора транскрипции OCT4, c-MYC, SOX2, KLF4 [17], за что он получил Нобелевскую премию в 2012 году. Позднее было установлено, что iPSC, как и ЭСК, обладают онкогенными свойствами и свойственна им эпигенетическая память, что оказывает эффект от их использования непредсказуемым [18]. Поэтому ни ESC, ни iPSC не являются оптимальными кандидатами для широкого клинического применения.

Пуповинная кровь является богатым источником стволовых клеток и может быть собрана при рождении с возможностью хранения в государственных или частных банках и ее использования при необходимости в будущем. Пуповинная кровь содержит значительное количество гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), мезенхимальных стволовых/стромальных клеток (МСК) и предшественников эндотелия [19]. Получение СК пуповинной крови – простая быстрая процедура с отсутствием каких-либо моральных ограничений. Кроме того, благодаря низкой иммуногенности они не отторгаются при неполной совместимости донора и реципиента по системе лейкоцитарных антигенов человека HLA (Human Leukocyte Antigens) [20]. Причиной тому является незрелая иммунная система плода. С терапевтической целью используется мононуклеарная фракция пуповинной крови, содержащей, кроме вышеперечисленных типов СК, иммунорегуляторные Т-лимфоциты. На сегодняшний день аллогенная пуповинная кровь используется для лечения гематологических и иммунологических заболеваний [21], а хорошо развитая сеть банков пуповинной крови во всем мире позволяет ее неродственное использование.

Мезенхимальные стволовые/стромальные клетки (МСК) – гетерогенная популяция мультипотентных клеток, которые могут дифференцироваться в адипогенное, остеогенное и хондрогенное направления. Впервые MСК были обнаружены в костном мозге [22], как часть мононуклеарной фракции, поддерживающей гемопоэтические стволовые клетки. На сегодняшний день они выделены из многих тканей, таких как: жировая ткань, плацента, пуповина (вартовые драгли), мышечная ткань [23]. Международное общество по клеточной и генной терапии определило минимальные критерии для МСК [14]:

• адгезия к пластику в условиях культивирования;
• высокий уровень экспрессии поверхностных специфических маркеров CD105, CD90, CD73 (≥ 95%) и низкий уровень экспрессии маркеров CD11b, CD14, CD19, CD34, CD45, CD79a и HLA-DR (≤ 2%);
• способность дифференцироваться в адипоциты, хондроциты и остеобласты in vitro.

Перспектива применения МСК для лечения различных заболеваний, в частности патологии нервной системы, а также обнадеживающие результаты экспериментальных доклинических исследований [24-27], вызывают возрастающий интерес к их внедрению в клиническую практику.

Нервные стволовые клетки способны к самовоспроизводству или дифференцированию в клетки нейрональных или глиальных линий. В экспериментальной работе [28] было показано, что мультипотентные СК, предшественники астроцитов из субвентрикулярной зоны мышей, мигрируют в кору головного мозга и в зону ишемии перивентрикулярной зоны после внутримозговой трансплантации и приобретают иммунофенотип астроцитов. Однако сложность выделения у человека (локализация в субвентрикулярной зоне мозга) и незначительное количество делает невозможным их широкое применение в клинической практике.

Мультипотентные стволовые клетки, полученные из нервного гребня (МСК-НГ), которые можно выделить из волосяного фолликула, пульпы зубов, твердого неба, чрезвычайно перспективны при лечении последствий перинатального поражения ЦНС [29]. Стволовые клетки нервного гребня дают начало нейронам и глии чувствительных узлов, ганглиям вегетативной нервной системы, шванновским клеткам периферических нервов. Исследования морфологических характеристик in vitro показали, что МСК-НГ обладают высоким пролиферативным потенциалом и экспрессируют антигены, характерные для клеток нервного гребня (Sox10, p75/CD271), нейральных стволовых клеток (Sox2 и нестин), мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток CD90 и другие)[30].

ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОРНЫХ КЛЕТОК И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ ПРИ ДЦП

Положительный эффект от использования СК в клинике в значительной степени связан не только с их дифференцировкой в клетки поврежденной ткани, но и с секрецией трофических факторов, имеющих выраженные проангиогенные, нейротрофические, антиапоптотические, противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты [32]. СК из разных источников отличаются секретом [33]. Наиболее выраженные прорегенеративные свойства характерны МСК перинатальных тканей: пуповины, плаценты и пуповинной крови [34]. Кроме того, процедура их получения исключает необходимость дополнительных хирургических вмешательств в отличие от получения МСК из костного мозга или жировой ткани. Низкая экспрессия молекул класса I основного комплекса гистосовместимости (MHC-I) при отсутствии экспрессии молекул MHC класса II [35] делает возможным аллогенную трансплантацию MСК, что чрезвычайно важно с клинической точки зрения.

Механизмы положительного действия СК при ДЦП включают в себя восстановление трофики нервной ткани, улучшение метаболизма в ней благодаря действию трофических факторов, а также стимулирование миграции, пролиферации и дифференциации эндогенных клеток-предшественников и стимуляцию ангиогенеза [38, 39].

Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты в ответ на повреждение мозговой ткани обеспечивают угнетение высвобождения провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1β, IFN-γ), свободных радикалов и выработки противовоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-4). Мононуклеарные клетки пуповинной крови могут уменьшать воспалительную реакцию в перинатальной ишемической модели мозга крыс и обладать иммунорегуляторными эффектами. Регулирующие Т-лимфоциты (T-рег) и моноциты присутствуют в нормальном организме в значительном количестве, а некоторые специфические подгруппы Т-рег подавляют пролиферацию Т-клеток. Т-хелперы 2-го типа (Th2) и T-рег, продуцирующие IL-4, часто встречались как в мозге, так и в периферических тканях после трансплантации стволовых клеток.

СК оказывают положительное влияние на координацию иммуномодулирующей реакции макрофагов, уменьшают активацию микроглии и защищают от повреждения тканей [40]. После введения стволовые клетки мигрируют в ткани, где происходят дегенеративные и воспалительные процессы. В случае церебрального паралича – это ткань ЦНС. Одним из сигнальных путей для направленной миграции (хоминга) является механизм, опосредованный стромальным фактором SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1) и хемокиновым рецептором CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4). МСК экспрессируют CXCR4, а после гипоксически ишемического поражения ЦНС значительно возрастает экспрессия SDF-1. В эксперименте трансплантированные СК пуповинной крови, экспрессирующие рецепторы SDF-1, мигрируют в пораженные ткани в течение 24 часов после введения.

МСК реализуют свой положительный эффект, секретируя экзосомы, везикулы, содержащие сигнальные белки, микроРНК и трофические факторы. Интересно, что сами по себе экзосомы могут улучшить трофику тканей и обладать терапевтическим эффектом. Растворимые молекулы, выделяемые стволовыми клеточками из-за их взаимодействия с мембранными сенсорами клеток-реципиентов, являются еще одним механизмом деяния СК. Такими молекулами являются гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), продуцируемый мозгом нейротрофический фактор (BDNF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF). При наличии BDNF, МСК пуповинной крови могут приобрести нейрональный фенотип [40-42].

Важным фактором появления МСК в нервной ткани является стимуляция нейропластичности и индукция эндогенного нейрогенеза. Введение МСК улучшает работу мозга, предотвращает не только развитие воспаления мозга и дегенерацию, связанную с воспалением, но и пролиферацию астроцитов. Структурные и функциональные нарушения миелина в ткани головного мозга можно улучшить с помощью инъекции МСК. Повышенная экспрессия синаптических белков после трансплантации МСК в эксперименте свидетельствует об образовании новых синаптических контактов [41].

В другом исследовании был установлен факт угнетения образования микроглии и стимуляции нейрогенеза [42].

Важное место в оказании положительного влияния СК на ЦНС принадлежит стимуляции ангиогенеза. Сравнительное исследование влияния эмбриональной нервной ткани и аутологической трансплантации костного мозга на ангиогенез при ишемическом поражении мозга в эксперименте [43] показало, что трансплантация костного мозга является более эффективной для стимуляции ангиогенеза в зоне ишемического поражения головного мозга, чем трансплантация с эмбрионом. количества сосудов в зоне полутени (penumbra) на 215% по сравнению с подгруппой экспериментальных животных с трансплантацией нервной эмбриональной ткани (170%) и контрольной группой (150%) за период от 7 до 28 дней наблюдения. Трансплантация костного мозга, в отличие от эмбриональной нервной ткани, вызывает уменьшение степени ишемического поражения в тканях мозга в динамике с 7 до 14-дневного наблюдения, на что указывают показатели объемных участков инфаркта мозга экспериментальных животных:

24,6±1,9% при пересадке ткани костного мозга, 31,7±4,4% – в контрольной подгруппе через 14 дней наблюдения.

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ СТВОРНЫХ КЛЕТОК ПРИ ДЦП

На базе Государственного учреждения "Институт нейрохирургии имени академика А. П. Ромоданова НАМН Украины" было проведено фундаментальное клиническое исследование влияния эмбриональных нейрогенных клеток в лечении ДЦП [15]. До начала лечения были проведены клинические, электрофизиологические и иммунологические исследования 145 пациентам со спастическими формами ДЦП в возрасте от 2 до 15 лет, которым трансплантировали эмбриональные нейрогенные клетки человека на 8-9 неделе гестации в паренхиме коры головного мозга с обеих сторон. Установлено, что нейротрансплантация является эффективным методом коррекции двигательных расстройств у больных ДЦП. Позитивная динамика формирования статокинетических функций после нейротрансплантации наблюдалась у 63% пациентов со спастическим тетрапарезом, у 50% – со спастической диплегией, у 59% – с гемипаретической формой заболевания. Нейротрансплантация также оказывает положительное влияние на течение эпилептического синдрома у 70% пациентов со спастическим церебральным параличом – исчезает полиморфный характер судорог, уменьшается их частота и количество, а продолжительность клинической ремиссии увеличивается. С развитием новых технологий акцент по использованию EСК начал смещаться в сторону iPSC из-за морально-нравственных аспектов. Однако оба типа клеток имеют указанные выше недостатки.

Gu и соавт. в двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании [44] показали, что использование МСК пуповины улучшило моторную и когнитивную функцию у детей с церебральным параличом. По данным ПЭТ/КТ, у 3 из 8 пациентов, получавших МСК пуповины, уровень метаболизма глюкозы в мозге вырос на 50%. Авторы указывают на безопасность процедуры (у 2 из 14 пациентов наблюдалось повышение температуры тела до 38,5 С, которая нормализовалась в течение 24 часов после трансплантации), отсутствие серьезных побочных эффектов, наличие пикового клинического эффекта после 6 месяцев и его сохранение через 12 месяцев после введения. Иммуносупрессия не проводилась из-за иммуномодулирующей способности МСК, что объясняет их эффективность в лечении болезни «трансплантат против хозяина» [45]. Это исследование выявило значительное снижение уровня провоспалительных медиаторов IL-1a, IL-6, TNF-β в крови пациентов после трансплантации МСК пуповины. Наиболее выраженный клинический эффект от процедуры наблюдался в течение 6 месяцев и длился до 12 месяцев после лечения с постепенным незначительным снижением эффективности, однако показатели не вернулись к исходному уровню.

По результатам мета-анализа Xie и соавт. [46] с помощью измерения общей моторной функции (GMFM) продемонстрировано, что трансплантация МСК значительно улучшает двигательную функцию у пациентов с ДЦП. Кроме того, Wang и соавт. обнаружили, что наследственный фактор важен для регресса двигательных расстройств, поскольку 8 пар близнецов с ДЦП, лечившихся МСК пуповины, продемонстрировали статистически значимое улучшение, коррелировавшее между двойнями от одной пары и не коррелировавшее между парами [47]. Fu и соавт. сообщали об улучшении двигательной функции у пациентов с ДЦП через 6 месяцев после трансплантации MСК пуповины в дозе 4-8-107, которая не зависела от возраста (в исследовании принимали участие пациенты от 1 месяца до 12 лет) [48]. Авторы сообщали о побочных реакциях: у 4 из 57 пациентов было головокружение и головные боли, у двух пациентов – повышение температуры тела до 38,5 °C, которая снизилась до нормы в течение 24 часов без специфического лечения.

Также Sun и другие отмечают необходимость использования достаточной дозы стволовых клеток и указывают на целесообразность введения по меньшей мере 2•107 мононуклеарных клеток пуповинной крови на килограмм веса пациента. Это же исследование показывает, что дозу клеток можно увеличить до 6108 клеток/кг без негативных последствий и возникновения значимых побочных эффектов [49].

Chen и соавт. наблюдали улучшение двигательной функции у пациентов с ДЦП, получавших аутологические МСК костного мозга. Показано улучшение двигательной функции по шкале GMFM без улучшения языка [50].

В 2013 году Min и др. провели исследования по эффективности и безопасности трансплантации стволовых клеток аллогенной пуповинной крови детям с церебральным параличом [51]. В исследовании сравнивали три группы: 1) стволовые клетки пуповинной крови + эритропоэтин; 2) плацебо + эритропоэтин; 3) двойное плацебо. Пациенты первой группы имели статистически достоверное улучшение как по шкале Gross Motor Performance Measure (GMPM), так и по шкале развития младенцев Бейли (BSID-II), по которым оценивали движения и когнитивные свойства через 6 месяцев после трансплантации. Частота серьезных побочных реакций не отличалась между группами. Результаты были подтверждены с помощью ПЭТ/КТ, где выявлены различные проявления активации/деактивации в ЦНС.

В 2015 г. Miao и соавт. исследовали эффективность интратекального введения MСК пуповины при неврологических заболеваниях, включая ДЦП [52]. Через год после лечения у 47% пациентов отмечался регресс неврологического дефицита. Побочные эффекты в виде головной боли, лихорадки, боли в пояснице и нижних конечностях исчезали после симптоматического лечения в течение 48 часов. Авторы пришли к выводу, что внутривенное введение МСК пуповины является безопасным способом лечения пациентов с нарушенным неврологическим профилем.

Новак и другие ученые провели мета-анализ 4 рандомизированных и 1 нерандомизированных клинических испытаний относительно эффективности стволовых клеток разного происхождения для 328 детей и молодых людей (< 32 лет) с церебральным параличом [53]. Общий риск серьезных побочных реакций в группе пациентов, которым была проведена трансплантация стволовых клеток, составил 3% по сравнению с 2% в контрольной группе, получавшей лечение без использования клеточной технологии.

Эггенбергер и др. провели мета-анализ 5 исследований, в которых участвовали 282 пациента в возрасте от 6 месяцев до 35 лет [54]. Авторы отмечают статистически значимое улучшение двигательной функции в группе пациентов, получавших стволовые клетки по сравнению с контрольной группой, получавшей стандартное лечение. Достаточно высокая гетерогенность пациентов (I2 = 90,1%) может негативно влиять на надежность результатов мета-анализа. В исследованиях доза клеток отличалась, но улучшение двигательной функции у пациентов коррелировало с высокой дозой клеток. Помимо улучшения двигательной активности авторы проанализировали безопасность клеточной терапии.

Лишь в 2-х исследованиях сообщалось о серьезных побочных реакциях. Был один случай кровоизлияния в лобную долю мозга после внутрижелудочкового введения клеточного препарата, который авторы исследования объяснили инвазивностью процедуры и не связывают с эффектом стволовых клеток. Другие случаи серьезных побочных реакций включали лихорадку и инфекцию, которые были решены после симптоматического лечения в течение 1-7 дней после введения.

Авторы не отмечали случаев увеличения частоты серьезных побочных реакций, которые могли коррелировать с увеличением дозы клеток. Даже при применении стволовых клеток в количестве 5,97-108 на 1 кг массы тела пациента побочных реакций не зафиксировано. Краткосрочные результаты указывают на безопасность трансплантации МСК у пациентов с ДЦП, но долгосрочные результаты нужно еще дальше изучать.

Boruczkowski и другие. [6] сообщили об улучшении качества жизни у 49 пациентов из 54, которым была произведена трансплантация MСК пуповины. У 21 пациента улучшилась способность к самообслуживанию. В исследование были включены пациенты разных возрастов (от 1 года 5 месяцев до 17 лет) и весы (от 7 до 75 кг). Кроме того, пациенты получали различные дозы и кратность введения МСК (от 1 до 5), и лучший клинический эффект наблюдался у пациентов, получавших МСК по крайней мере дважды по 89 млн/кг. Серьезных побочных эффектов не наблюдалось, у 3 пациентов наблюдалась температура и легкая головная боль, которая прошла без лечения.

 

Список цитируемых источников:

1. Приказ MOЗ № 286 от 09.04.2013 г. Об утверждении и внедрении медико-технологических документов по стандартизации медицинской помощи при органических поражениях головного мозга у детей, сопровождающихся двигательными нарушениями. URL: https://zakon.rada.gov.ua/rada/show/v0286282-13#Text.
2. Кабаций М. С., Гошко В. Ю., Секер Т. М., Мельник М. В., Мороз Д. М., Дулевич И. А. Лечение спастических форм детского церебрального паралича у детей этапах оперативного вмешательства Травма. 2016. 17, №3. Р. 166-168. doi:10.22141/1608-1706.3.17.2016.75803
3. Gulati S., Sondhi V. Cerebral Palsy: An Overview. Indian J Pediatr. 2018. 85, № 11. Р. 1006-1016. doi:10.1007/s12098-017-2475-1.
4. Lee F. K., Lin Y. L., Wang P. H. Mesenchymal stem cells and cerebral palsy. J Chin Med Assoc. 2020. 83, № 4. Р. 323-324. doi:10.1097/JCMA.0000000000000263.
5. Fu X., Hua R., Wang X., et al. Synergistic Improvement in Children with Cerebral Palsy Who Underwent Double-Course Human Wharton’s Jelly Stem Cell Transplantation. Stem Cells Int. 2019. 2019. Р. 7481069. doi:10.1155/2019/7481069.
6. Boruczkowski D., Zdolińska-Malinowska I. Wharton’s Jelly Mesenchymal Stem Cell Administration Improves Quality of Life and Self-Sufficiency in Children with Cerebral Palsy: Results from a Retrospective Study. Stem Cells Int. 2019. 2019. Р. 7402151. doi:10.1155/2019/7402151.
7. Nitkin C. R., Rajasingh J., Pisano C., Besner G. E., Thébaud B., Sampath V. Stem cell therapy for preventing neonatal diseases in the 21st century: Current understanding and challenges. Pediatr Res. 2020. 87, № 2. Р. 265-276. doi:10.1038/s41390-019-0425-5.
8. Chang Y. S., Ahn S. Y., Sung S., Park W. S. Stem Cell Therapy for Neonatal Disorders: Prospects and Challenges. Yonsei Med J. 2017. 58, № 2. Р. 266-271. doi:10.3349/ymj.2017.58.2.266.
9. Domenighetti A. A., Mathewson M.A., Pichika R., et al. Loss of myogenic potential and fusion capacity of muscle stem cells isolated from contractured muscle in children with cerebral palsy. Am J Physiol Cell Physiol. 2018. 315, № 2. Р. 247-257. doi:10.1152/ajpcell.00351.2017.
10. Zakrzewski W., Dobrzyński M., Szymonowicz M., Rybak Z. Stem cells: past, present, and future. Stem Cell Res Ther. 2019. 10, № 1. Р. 68. doi:10.1186/s13287-019-1165-5.
11. Suman S., Domingues A., Ratajczak J., Ratajczak M. Z. Potential Clinical Applications of Stem Cells in Regenerative Medicine. Adv Exp Med Biol. 2019. 1201. Р. 1-22. doi:10.1007/978-3-030-31206-0_1.
12. Laplane L., Solary E. Towards a classification of stem cells. Elife. 2019. 8. Р.e46563. doi:10.7554/eLife.46563.
13. Rameshwar P., Moore C. A., Shah N. N., Smith C. P. An Update on the Therapeutic Potential of Stem Cells. Methods Mol Biol. 2018. 1842. Р. 3-27. doi:10.1007/978-1-4939-8697-2_1.
14. Viswanathan S., Shi Y., Galipeau J., et al. Mesenchymal stem versus stromal cells: International Society for Cell & Gene Therapy (ISCT®) Mesenchymal Stromal Cell committee position statement on nomenclature. Cytotherapy. 2019. 21, № 10. Р. 1019-1024. doi:10.1016/j.jcyt.2019.08.002.
15. Пичкур Л. Д. Нейрохирургическое лечение больных детским церебральным параличом: дис. д-ра мед. наук: 14.01.05; АМН Украины, ГУ «Ин-т нейрохирургии им. А. П. Ромоданова АМН Украины». Киев, 2009. 333 л. 2009.
16. Ben-David U., Benvenisty N. The tumorigenicity of human embryonic and induced pluripotent stem cells. Nat Rev Cancer. 2011. 11, № 4. Р. 268-277. doi:10.1038/nrc3034.
17. Takahashi K., Tanabe K., Ohnuki M., et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell. 2007. 131, № 5. Р. 861-872. doi:10.1016/j.cell.2007.11.019.
18. Godini R., Lafta H. Y., Fallahi H. Epigenetic modifications in the embryonic and induced pluripotent stem cells. Gene Expr Patterns. 2018. 29. Р. 1-9. doi:10.1016/j. gep.2018.04.001.